慢性肾功能不全NO代谢异常加重肾脏损伤

    慢性肾功能不全NO代谢异常的细胞毒性加重了对肾脏的损伤。
    NO细胞毒性与NO的氧化还原状态有关，其中尤其是还原型粒子，NO－则能与超氧阴离子（ONOO－）反应生成过氧化亚硝基阴离子而在肾脏损伤中起细胞毒作用，导致细胞、组织的损伤与死亡。
    慢性肾功能不全NO的代谢异常可促使肾脏纤维化形成。
    各种原发或继发的致肾脏损伤病因，以及慢性肾功能不全时所产生的毒素、酸中毒、贫血以及肾脏的缺血、缺氧，对肾脏血管内皮细胞的损伤，启动了肾脏纤维化形成过程。由于肾脏血管内皮细胞的损伤，内皮细胞损伤后吸引了血循环中的炎症性细胞，如中性粒细胞、淋巴细胞、血小板、单核－巨噬细胞黏附与聚集血管壁，并释放一系列炎性介质，如IL-1、TNF-α；同时也刺激了肾脏其它固有细胞如系膜细胞、肾小球、肾小管上皮细胞的表型转化，并释放出一系列的细胞因子与生长因子，如PDGF、TGF－β等。炎性介质与细胞因子诱导并激活分布在巨噬细胞、炎症性中性粒细胞中的诱导型NO合酶（iNOS），同时产生大量的、半衰期特别长的诱导源型NO；由于慢性肾功能不全的肾脏内对iNOS的降解能力低，不能有效地控制具有细胞毒性的NO不断地产生和释放，从而加重了对肾脏组织的损伤。同时具有细胞毒性的NO刺激和诱导了肾间质中成纤维细胞的表型转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。由于iNOS合成的NO半衰期长，同时炎性介质、细胞因子、生长因子不断地刺激成纤维细胞，不断地促使肌成纤维细胞的形成和堆积，导致肌成纤维细胞合成与分泌不易被降解的胶原Ⅰ、Ⅲ；同时iNOS还破坏了肾脏内对细胞外基质（ECM）合成与降解动态平衡，一方面iNOS促使了ECM的合成加速，另一方面还抑制了基质金属蛋白酶和丝氨酸酶蛋白酶对ECM的降解，故由肌成纤维细胞合成的ECM在肾脏内大量沉积与聚集，加速了肾脏纤维化的形成，破坏了肾脏组织结构，损伤了肾功能，最终导致了肾小球硬化、肾小管－间质纤维化，有效肾单位逐渐丧失，肾功能进行性恶化。