肾脏纤维化－最新研究对临床防治的启迪

  慢性肾脏病（CKD）是一组进行性发展的慢性疾病。不仅具有很高的死亡率和致残率，且耗费巨额卫生资源。据统计，终末期肾脏病（ESRD）人群仅占总医疗人群的6%，但其消耗的医疗费用却占医疗总预算的24%。因此，防止或延缓CKD 发展至ESRD 是全球公共健康领域面临的巨大挑战。
    肾脏进行性慢性纤维化（硬化）过程是CKD 进展的共同途径，延缓或防止肾纤维化是防治CKD 进展的关键。以往研究已证实，多种机制参与了肾脏纤维化的发生与发展，包括肾素－血管紧张素（RAS）系统活化及与其相关的肾小球血流动力学异常以及生长因子、细胞因子和组织纤溶酶原激活物抑制剂表达异常等。针对这些机制建立的临床干预方法已成功延缓了CKD 的进展，改善了CKD 预后。然而。尽管采用RAS 阻断剂等积极治疗，临床上仍有25%左右的患者肾脏病变进行性发展，目前的治疗也不能完全防止CKD 发展至ESRD。因此，研究和寻找防治肾纤维化的新靶标以及改进当前的治疗方略对于进一步改善CKD 的预后至关重要。
    我们近期的研究结果表明，CKD 早期（2）期患者机体内环境已有明显改变，循环蛋白质的氧化修饰增加，蛋白质氧化或糖化修饰终产物水平增高，这一现象在糖尿病患者更为明显。蛋白质的氧化修饰产物（AOPP）不仅是氧化应激的标志物，其本身也是一种强效促炎症因子。6/5 肾切除大鼠循环AOPP水平增高，若通过持续注射进一步加重AOPP 潴留，则残存肾的炎症反应和纤维化明显加速，AOPP潴留水平与肾组织炎症和纤维化程度密切相关。AOPP负荷的糖尿病大鼠同样呈现肾脏炎症反应加重和肾脏结构与功能异常的恶化。这些结果提示，AOPP是加速肾纤维化和肾脏病变进展的新致病因子，减少AOPP的生成或阻断AOPP的生物学作用可能成为CKD 的新干预靶标。
    CKD 时蛋白质糖化修饰终产物（AGE）潴留。AGE 已被证实是一类促炎症、促纤维化的代谢毒素，在CKD 和糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。我们近期研究证实，烹调方式影响食物中的AGE 含量，高温处理（如油炸、高温烘烤等）明显增加食物中的AGE 含量。CKD 模型动物长期摄入高AGE饮食明显增加循环和肾组织AGE 潴留，加速肾纤维化过程和肾功能的丧失。相反，低AGE饮食则明显改善肾脏病变的进展。临床短期研究也证实，避免食物的高温烹调能明显减少CKD 患者的尿蛋白排泄量。这些结果表明，CKD 的饮食治疗除低蛋白、低磷等要求外，还要考虑食物中AGE 的作用，限制AGE 的摄入可能改善CKD 进展。
    改进当前的治疗方略以提高其抗纤维疗效也是当前的研究热点。已有研究证实，超大剂量的血管紧张素Ⅱ 1 型受体拮抗剂能改善5/6 肾切除大鼠的肾硬化，更有效地抑制肾内RAS 系统活性，改善蛋白尿和肾功能。我们近期的临床研究证实，针对蛋白尿逐步增加RAS 阻断剂的剂量不仅能进一步减少蛋白尿，而且能比常规剂量更有效地改善肾脏预后硬终点。总之，对肾纤维化机制的研究进展将不断为临床防治提出新的问题和启迪。深化该领域研究将有助于改进CKD 的治疗，造福于这一日益增大的慢性疾病人群。