肾脏纤维化治疗新认识

    肾脏纤维化是各种肾脏疾病进展到慢性肾衰竭的共同途径和主要病理基础，包括肾小球硬化、肾小管萎缩、细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，最终要靠透析和肾移植来维持生命。一些细胞途径，包括系膜细胞和成纤维细胞活化，肾小管上皮-间充质细胞转分化（EMT），单核、淋巴细胞浸润，细胞凋亡等被认为参与了肾脏纤维化的发生发展。众多的促纤维化因子参与了肾脏纤维化的过程，血管紧张素Ⅱ、转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、内皮素等在其中起了非常重要的作用。促纤维化启动的同时，抗纤维化因素也同时启动，如肝细胞生长因子（HGF）、骨形成蛋白-7（BMP-7）、核心蛋白聚糖、过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）等。肾脏纤维化的细胞和分子机制已取得了显著的进展，抑制和延缓肾纤维化的药物也在不断推陈出新，本文就肾脏纤维化的细胞以及分子机制、治疗进展做一简单介绍。
1、肾纤维化的细胞性活动
    肾纤维化的病理学表现为：肾小球硬化、小管间质纤维化、炎细胞浸润、肾小管萎缩、毛细血管损伤、足细胞缺失等肾实质性损伤。导致这些组织学表现的细胞性活动也十分复杂。肾脏受损之后，经历了一系列复杂的修复过程，包括肾脏固有细胞的活化，促炎因子的生成与分泌，炎性细胞在趋化因子的作用下迁移到受损部位并激活，产生活性氧族、纤维化以及炎性细胞因子，刺激系膜细胞、成纤维细胞、上皮细胞表型活化或转化，产生大量的细胞外基质成分。持续的细胞外基质沉积导致纤维化瘢痕形成、肾组织正常组织结构受损、肾实质萎缩、肾功能丧失。肾纤维化早期，系膜细胞和纤维母细胞发生活化，晚期主要表现为EMT。
2、肾纤维化的分子途径
    虽然有众多促纤维化因素参与了纤维化的进程，TGF-β以及其下游的Smad 信号途径发挥了重要作用。在体外，TGF-β作为一个独立的因素能够刺激系膜细胞、间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞转分化成为产生基质的纤维细胞。外源性TGF-β表达能引起肾纤维化，多种方法阻断TGF-β能够抑制肾纤维化损伤，阻止肾功能进行性丧失。TGF-β是直接或间接整合其他多种纤维化因素的共同途径。TGF-β通过其细胞膜Ⅰ型、Ⅱ型丝氨酸/苏氨酸激酶受体发挥作用，受体活化后，磷酸化下游的信号分子Smad2和Smad3，磷酸化的Smad2/3 与Smad4 共同转运至细胞核，控制TGF-β敏感基因的转录。正常的肾脏中，Smad信号被Smad转录阻遏物所抑制，包括SnoN，Ski，TGIF，这些阻遏物能限制Smad介导的基因转录。有证据显示，在纤维化的肾脏中，SnoN 和Ski 进行性减少，提示Smad 拮抗剂的减少是扩大TGF-β信号途径的重要机制。CTGF 是TGF-β发挥作用的下游因子，TGF-β诱导内源性的CTGF 表达并从胞浆中分泌出来，通过下游分子调节FN、Ⅰ型胶原的表达，介导TGF-β对细胞的作用。或由TGF-β诱导后，通过自分泌的方式，作用于小管上皮细胞，介导TGF-β的致纤维化作用。在肾脏纤维化时CTGF 表达增加是一个共同的现象，长期过度表达能明显促进纤维化的进展。
3、治疗：
    3.1 阻断TGF-β途径：包括反义寡核苷酸技术、中和抗TGF-β抗体、可溶性TGF-β受体、核心__蛋白聚糖阻断TGF-β激活、特异性小分子TGF-β受体抑制物等。这些技术主要运用于动物模型中，要想在人类中应用，仍然是一项艰巨的任务。运用当前的技术在人类中进行有意义的TGF-β的反义阻断仍然是一项巨大的挑战，更重要的是，我们不知道长时间的TGF-β阻断对于肾脏纤维化的治疗是否是一个合适的方法，因为TGF-β也是一个抗炎因子。在慢性肾脏病的发生发展中，炎症是一个主要的促进因素，长时间的阻断TGF-β可能会激发炎症，从而导致不利的后果。因此，一些TGF-β下游的信号分子便成为治疗的目标。如抑制结缔组织生长因子的表达或活性，Smad信号途径的抑制等。
    3.2 肝细胞生长因子（HGF）
具有显著的促进损伤后组织修复和再生的能力。在很多方面，HGF 与TGF-β对肾脏细胞的作用是相反的，在体外，HGF能有效抑制系膜细胞和间质成纤维细胞中TGF-β介导的信号转导，阻断EMT。阻断肾间质纤维母细胞Smad2/3 核内转运，上调系膜细胞TGIF表达，诱导肾小管上皮细胞SnoN 表达。在CKD 的多种动物模型中，外源性给予HGF能改善肾脏纤维化，保护肾功能，包括梗阻性肾病、糖尿病肾病以及慢性移植性肾病等。
    3.3 骨形成蛋白-7（BMP-7）
TGF-β超家族的成员，能够对抗TGF-β的纤维化作用。在动物模型中，外源性给予BMP-7 能抑制肾脏纤维化。在体外，BMP-7 拮抗TGF-β，抑制肾小管EMT。单侧输尿管梗阻小鼠预防性或治疗性给予BMP-7 能够保护或恢复肾脏组织学改变以及肾功能，且优于ACEI。给予肾中毒血清肾炎鼠重组人BMP-7能够修复肾小管上皮细胞的重症损伤，逆转慢性肾损伤。
    3.4 戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂
在许多组织中，他汀类药物具有抗炎、抗增殖以及抗纤维化的作用。一些体内、体外的实验均证实他汀类药物在进展性肾病中的益处。洛伐他汀抑制系膜细胞的增殖，减弱促炎症介质的表达。普伐他汀和辛伐他汀减少细胞外基质的聚集。西立伐他汀使蛋白尿减轻，层粘连蛋白及纤维连接蛋白沉积下降，TGF-β以及CTGF表达减少，T 细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞浸润减少。
    3.5 1，25-（OH）2-VD3
抗炎、抑制系膜细胞及足细胞增殖、通过阻断肾素的生成下调RAS、阻止肾小球肥大、减少蛋白尿、通过Smad3 和TGF-β途径减少促纤维化细胞因子的生成、阻断EMT以及肌成纤维细胞活化。
    3.6 解热镇痛抗炎药
实验模型中可以预防甚至逆转过度的基质聚集，包括肺纤维化、腹膜硬化、心肌纤维化以及进展的肾脏疾病；降低TGF-β的生成及其基质合成；拮抗TNF-α；清除活性氧族；减少胶原合成所需的羟脯氨酸；降低成纤维细胞增殖；减少巨噬细胞浸润。
    3.7 中药
大黄抑制ECM合成、促进降解；丹参降低TGF-β表达，减少a-SMA 表达，抑制成纤维细胞增值，促进其凋亡；复方制剂肾康注射液、肾衰冲剂等可以抑制促纤维化因子及纤维化细胞的增殖、活化；抑制胶原等基质成分合成与沉积；激活与ECM降解有关的酶的活性。