多靶点阻断肾脏纤维化治疗的新进展

夏丰教授
石家庄肾病医院、研究院院长，知名肾病专家。
擅长各种肾病治疗，如肾炎、肾功能不全、肾衰竭、尿毒症等，对高血压肾病、肾性高血压的治疗有独特的造诣。
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   二：肾脏纤维化进展机制中几个重要因素的作用
   一）何谓纤维化？
   组织纤维化是临床上常见的病理生理改变，是创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种机体内外致病因素作用下，以细胞外基质（ECM）异常沉积为特征的各种疾病的不良结局。
纤维化是机体对损伤的一种反应，其目的在于进行损伤后修复和保护机体免受进一步损伤。如皮肤受损后，伤口迅速愈合，就是为了防止发生继发性感染。
    二）肾脏固有细胞的功能和作用，以及受损后的功能变化。
    固有细胞一：肾小球毛细血管内皮细胞在肾脏纤维化中的作用：
    1、健康的肾小球毛细血管内皮细胞的功能和作用：
  （1）内皮细胞具有维持肾小球毛细血管结构完整的屏障功能；是选择性滤过功能的第一道防线。其一，维持机械屏障的滤过孔的孔径为70-100nm，不使血细胞与大分子物质漏出。其二，因内皮细胞表面覆盖带有阴电荷的唾液酸蛋白，故维持着对电荷选择性的滤过屏障，有利地阻止带阴电荷的蛋白漏出。
   （2）内皮细胞具有抗凝与抗血栓形成的作用；
   （3）内皮细胞具有调节肾小球血流动力学作用：
内皮细胞通过自身分泌与合成一系列体液因子，如：内皮素（ET）、前列环素（PGI2）、NO和凝血因子Ⅷ等，来调节局部血流动力学和凝血过程；还可以通过对肾小球系膜细胞的作用来调节肾小球的滤过功能。
   （4）内皮细胞与系膜细胞一起参与肾小球基底膜（GBM）的合成与修复。
   2、内皮细胞受损后的功能变化：
   （1）抗凝血活性下降，细胞内Ca2+↑吸引血小板的趋化,促进了血小板的粘附与聚集，释放5-HT，血小板Ⅳ凝血因子，参与外凝血微血栓形成；
   （2）内皮细胞被激活，细胞表型发生改变（包括表面的表达因子）；
  （3）释放一系列细胞因子如IL-1，和肿瘤坏死因子（TNFa）等来吸引炎性细胞向毛细血管与系膜区浸润，同时并释放一系列的细胞因子而启动纤维化过程。
固有细胞二：肾小球毛细血管上皮细胞在肾脏纤维化中的作用。
   1、健康的上皮细胞的功能和作用：
   （1）上皮细胞是肾小球滤过屏障的一部分，其滤过孔径是40nm，是滤过膜中最小的滤过孔径；上皮细胞是合成富含阴电荷屏障，硫酸类肝素的主要来源，将硫酸类肝素分布于肾小球基底膜（GBM）两侧；本身也覆盖有唾液酸蛋白。共同维持滤过膜的电荷屏障。
   （2）上皮细胞合成和分泌PGE2、PGI2和血栓形成素TXA2；参与调解肾小球血流动力学。
   （3）上皮细胞可产生胶原Ⅳ（基底膜胶原）与氨基多糖，并参与GBM的修复。
   2、受损后的上皮细胞功能变化。
  （1）上皮细胞受损后，其表面的C3b受体促使免疫复合物沉积，并进一步脱落至上皮下，导致膜型肾病。
  （2）上皮细胞分泌产生IL-2,能抑制硫酸类肝素和唾液酸蛋白的合成。
   （3）上皮细胞被致纤维化细胞因子激活后，其细胞可转型为肌成纤维细胞（MyoF）参与细胞基质的合成， 促使肾小球新月体形成，及肾小球硬化过程发生。
   固有细胞三：肾小球系膜细胞在肾脏纤维化中的作用：
   1、健康的系膜细胞功能和作用。
   （1）系

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