多靶点阻断肾脏纤维化治疗的新进展

  五)、残存肾单位的高滤过与高代谢与肾脏纤维化
   1、残存肾单位肾小球出现高灌注和高滤过、肾小球内高跨膜压“三高”状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的主要原因之一。
   2、由于高滤过的存在，可促使①系膜细胞增殖；②细胞外基质ECM的增加；③导致微动脉瘤的形成；④内皮细胞损伤；⑤血小板聚集增强；⑥炎性细胞浸润；⑦系膜细胞凋亡等。
   3、肾小管的高代谢，导致其缺氧增加，氧自由基增多，对肾小管上皮细胞造成损害，促使其细胞表型转化，释放一系列致炎性介质和致纤维化细胞因子。一方面导致本身功能损伤致代谢性酸中毒；二方面可吸引炎性细胞进入肾间质引起间质损害；三是表型转化为肌成纤维细胞而导致间质纤维化。
   六)、高血压与肾脏纤维化：
    1、高血压时，如肾小球内压（Pgc）正常，不引起肾小球硬化。因肾小球内压由入球动脉的调节而阻挡压力传入肾小球内，单个肾小球滤过率（SNGFR）正常，故肾小球不出现硬化。
   2、高血压时，当肾小球入球动脉不能通过本身的阻力来阻止压力传入肾小球，球内压升高，则出现高滤过状态，进一步促进肾小球硬化。
   3、无系统性高血压时，如存在肾小球内压升高，则可引起肾小球硬化。如糖尿病肾病，虽无高血压，但肾血流量、肾小球内压升高者最后仍导致肾小球硬化。
   4、高血压时，毛细血管内张力升高，微动脉瘤出现，导致内皮细胞受损，①由于细胞间的粘附分子作用，吸引淋巴细胞与巨嗜细胞浸润并释放一系列炎性介质与致纤维化细胞因子与生长因子，以及血管活性物质（TXA2血栓素）等；②受损细胞表型转化同样释放一系列致纤维化因子，共同促成ECM的合成增加，由于ECM的异常积聚并沉积在血管周围与管腔内，引起毛细血管堵塞，导致肾小球硬化、肾小管、间质纤维化，功能呈进行性恶化。
    根据高血压导致肾脏纤维化的机理说明，高血压既是导致肾脏纤维化的原因，又是肾脏纤维化后所出现的结果。故及时控制高血压，对延缓和控制病情进展至关重要。
    七）、临床大量蛋白尿导致肾脏纤维化。
    1、大量蛋白尿可导致残存肾小球GBM通透性增加，促使：
  （1）滤过膜选择性滤过屏障丧失；
   （2）大量蛋白在系膜区聚集，导致系膜细胞受损，产生一系列炎症性反应，促使系膜细胞表型转化，导致系膜细胞增生，合成ECM增加，其中尤其是脂蛋白LDL的肾毒性损害作用最强。
    2、大量蛋白进入肾小管内，由于近曲肾小管饱饮回吸收超负荷，损伤管壁的溶酶体，使其活性增加进入上皮细胞内导致上皮细胞受损。
    当肾小管上皮细胞受损后会出现下列表现：
   （1）损伤后的上皮细胞吸引炎症性细胞如淋巴细胞和吞噬细胞进入肾间质，引起间质炎症反应。
   （2）损伤后的肾小管上皮细胞分泌内皮素（ET-1），进入肾间质与成纤维细胞受体结合，促使成纤维细胞被激活，同时细胞表型转化为肌成纤维细胞（MyoF、MFB）分泌胶原Ⅰ、Ⅲ，促进ECM合成。
   （3）受损后的肾小管上皮细胞，因饱饮回吸收蛋白超负荷，导致肾小管高代谢状态，加速其耗氧，产生大量氧自由基，加重了对肾小管上皮细胞的损伤，促使上皮细胞表型转化成肌成纤维细胞，进一步促进ECM合成增加，肾间质纤维化。
    3、大量蛋白尿导致氨的形成增加，加速纤维化进程：
由于近曲小管重吸收增加（超负荷）及蛋白分解代谢增强，而导致氨的生成增加，对肾脏有以下损害作用：
   （1）产生氨过多，激活补体旁路系统致炎症作用和细胞溶解，引起肾间质损伤。
   （2）产氨过多，促使细胞因子与系列炎性介质的释放，导致纤维化过程中胶原合成增加，ECM异常沉积与积聚，促进纤维化进程。
   4、总结：
  （1）大

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